Poruchy autistického spektra pohledem genetiky

Na otázku, zda jsou příčiny vzniku PAS genetické, můžeme dnes odpovědět ANO/ALE – na vzniku PAS se kromě genetických podílejí i jiné faktory. Na otázku dědičnosti PAS odpověď zní – že je velmi komplexní.

Celý text si můžete také poslechnout. Čte Pavla Hradecká. 

Pro lepší pochopení problematiky je třeba vysvětlit některé níže uvedené termíny:

Vrozený 
Vrozená vývojová vada je přítomna při narození, ale nemusí se bezprostředně po narození projevovat (např. hluchota). V této souvislosti jde především o vrozené vývojové vady (VVV), které definujeme jako odchylky od normálního prenatálního vývoje lidského jedince. Vznikají na základě abnormálního ontogenetického vývoje, zapříčiněného genetickými faktory i faktory vnějšího prostředí či oběma skupinami faktorů a mohou narušovat jak normální strukturu tkání a orgánů, tak jejich funkci. Klinická závažnost vrozených vad je různá, od nevýznamných – kosmetických odchylek (např. drobné výrůstky kolem boltců), až po vady letální - způsobující smrt svého nositele ještě v děloze nebo krátce po narození.

Izolované VVV jsou takové, které nebývají spojné s dalšími vadami či anomáliemi. Naopak mnohočetné VVV vznikají většinou jako následek patologické kaskády dějů, zapříčiněné primárním patologickým zásahem, a určité typy VVV mají tendenci se vyvíjet spolu s jinými typickými vadami – v asociaci s jinými VVV. Komplex anomálií vyskytujících se společně, typických pro definovanou klinickou diagnózu, je genetický syndrom.

Dědičnost/dědičný/genetický
Dědičnost je unikátní schopnost živých organismů předávat z generace na generaci určité znaky, vlohy a schopnosti. Ve většině organismů je dědičnost zajišťována přenosem genetické informace ve formě deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Informace je zakódována v pořadí nukleotidů. Informace obsažené v sekvencích nukleotidů jsou strukturované do jednotek informace, které se nazývají geny.

Geny a jejich konkrétní formy - alely - zprostředkovávají dědičnost jednotlivých znaků. Slovem gen je tedy označována jednotka dědičné informace, proto termíny dědičný a genetický jsou většinou používány nahodile, ale ne vždy vystihují přesně totéž.

Dědivost/dědivý
Dědivost (heritabilita - H) udává, jak velká část proměnlivosti znaku (fenotypu) je zapříčiněna genetickými faktory. H může teoreticky nabývat hodnot od 0 do 1. Pokud je H = 0, je variance fenotypu plně závislá na faktorech prostředí, při H = 1 naopak faktory prostředí nemají žádný vliv a veškerá pozorovaná variace závisí na faktorech genetických.

Role dědičnosti u PAS

Příčiny PAS jsou komplexní se zastoupením jak genetických faktorů, tak faktorů vnějšího prostředí. Podíl genetických faktorů neboli heritabilita se u PAS odhaduje nad 60 %. Pro zásadní podíl genetických faktorů na vzniku PAS svědčí významně zvýšený výskyt PAS u dvojčat (u jednovaječných dvojčat je společný výskyt mezi 50–90 %, u dvojvaječných 0–30 %) a sourozenců 3–26 %, riziko postižení mladšího sourozence jedince trpícího PAS přesahuje 10 %. PAS je také součástí řady chorob se známou genetickou příčinou. PAS mají tedy silný genetický podklad, podléhající pravidlům komplexní/multifaktoriální dědičnosti a není zcela jasné, nakolik PAS vznikají jako důsledek nepříznivé/vzácné kombinace v populaci běžných genetických variant, z nichž každá o sobě má jen malý fenotypový efekt, a faktorů vnějšího prostředí, nebo jako důsledek vzácných mutací s velkým fenotypovým efektem (často vznikajících de novo u starších otců). 

Mechanizmus vzniku PAS zahrnuje pravděpodobně změny vývoje mozku záhy po početí. PAS zřejmě začíná kaskádou patologických jevů, které jsou výrazně ovlivněny environmentálními faktory (vlivy prostředí). Nejčastěji jsou zmiňovány vlivy během těhotenství a porodu, ale i další. Důkazy environmentálních vlivů nebyly dosud potvrzeny spolehlivými studiemi, tato problematika je ale i nadále intenzivně zkoumána. Jako další rizikové faktory bývají zmiňovány: věk rodičů, nezralost, nízká porodní hmotnost. Vztah mezi imunitními poruchami a PAS je předmětem aktuálního výzkumu (např. výzkum, na kterém se podílí Dětská psychiatrická klinika FN Motol ve spolupráci s Fyziologickým ústavem AV ČR – „Význam maternálních autoprotilátek při vzniku poruch autistického spektra").
 

Jak probíhá genetické vyšetření?

Genetické vyšetření je obvykle zahájeno krátkou rekapitulací důvodu/ů, které k němu vedou. Následuje rozbor anamnézy cílený na konkrétní problém – PAS, v tomto případě je anamnestické vyšetření cíleno na údaje týkající se gravidity s postiženým dítětem,  jeho časný i pozdější psychomotorický a řečový vývoj, eventuálně vývojové opoždění. Dále na výskyt možných přidružených orgánových vrozených vývojových vad a jiných sdružených anomálií vč. odchylek v behaviorálních projevech (chování fenotypu). Vždy následuje vypracování podrobné třígenerační genealogie (rodokmenu) zacílené na konkrétní problematiku. V případě PAS je to výskyt PAS u dalších členů rodiny, či výskyt tzv. „širšího autistického fenotypu“ (autistických rysů) v širší rodině, dále také výskyt psychiatrických onemocnění, epilepsie a mentální retardace.

Po těchto úvodních úkonech je prováděno vlastní cílené klinicko-genetické vyšetření probanda sestávající se ze somatoskopického vyšetření - posouzení celkového fenotypu probanda (tělesná výška, hmotnost, obvod hlavy, proporcionalita) a též posouzení přítomnosti event. obličejových fenotypových odchylek. Součástí je také vyhodnocení event. přítomnosti odchylek behaviorálních a dermatoglyfických u probanda a pořízení jeho aktuální fotodokumentace a 3D faciálního skenu k porovnání vývoje fenotypu v časovém odstupu i k posouzení tzv. variability fenotypu probanda uvnitř rodiny - často porovnáváno s dodanou rodinnou, vývojovou fotodokumentací probanda, event. i dalších členů rodiny.

Po provedení výše uvedeného indikuje lékař na základě prvotní diferenciálně diagnostické rozvahy, vyplývající ze získaných údajů a také z vyhodnocení somatoskopického vyšetření probanda, specializovaná genetická laboratorní vyšetření, event. též další specializovaná pomocná vyšetření (antropometrické, gastroenterologické vyšetření apod.). Jejich obsah, výtěžnost a možná úskalí vysvětlí lékař probandovi/rodině a je s probandem či jeho zákonným zástupcem sepsán informovaný souhlas s navrhovaným/i vyšetřením/i.

Význam genetického vyšetření u rodin s přítomností PAS

Podle našeho názoru by měly všechny rodiny s autistickým dítětem podstoupit genetické vyšetření a konzultaci v genetické ambulanci. Podle posledních analýz lze u více než čtvrtiny případů PAS vystopovat klinicky nebo molekulárně geneticky definovaný syndrom či genetický defekt. Velký význam má genetické poradenství zejména pro ty rodiny, které plánují další děti.

Jak bylo uvedeno již dříve, je dle literatury společný výskyt PAS u sourozenců udáván mezi 3–26 %. Pokud má první dítě diagnostikovanou PAS a nebyl u něho dostupnými metodami prokázán jasný genetický defekt, je riziko opakování téhož pro stejný rodičovský pár udáváno jako 10%, resp. přesahující 10 % (dle současných studií 7–14 %). Toto riziko je ale závislé na pohlaví dítěte trpícího PAS, a to tak, že je-li prvním postiženým chlapec, pak riziko opakování pro jeho sourozence ženského pohlaví je dle studií udáváno jako 4,2 %, pro jeho sourozence mužského pohlaví jako 12,9 %. Je-li naopak prvním postiženým dítětem v rodině dívka, pak riziko opakování pro její sourozence ženského pohlaví je udáváno jako 7,6 % a pro její sourozence mužského pohlaví jako 16,7 %.

Dědičnost PAS z rodiče či obou rodičů

Jaká je pravděpodobnost výskytu PAS u dítěte, jehož rodič či oba rodiče mají PAS, je v současnosti velmi těžké zodpovědět. A to z důvodu chybějících rozhodujících epidemiologických dat - není k dispozici dostatečný počet takových rodin (pro autistické jedince je celkově komplikovanější navazovat sociální kontakty / partnerské vztahy). Existuje ale velmi zajímavá britská studie zabývající se výskytem autistických rysů u rodičů dětí s PAS. Rodiče a děti s PAS vyplňovali dotazníky mapující tzv. „škálu sociální reaktivity“ (ŠSR, v angličtině Social Responsiveness Scale) k detekci autistických rysů. Jedním z výsledků této studie bylo, že u rodičů dětí s PAS je větší pravděpodobnost výskytu autistických rysů, dále také to, že riziko PAS je zvýšeno o 85 %, pokud oba rodiče mají zvýšené ŠSR skóre a rovněž to, že zvýšené ŠSR u otců signifikantně zvyšuje riziko PAS u jeho potomka, podobná asociace u matek ale nebyla pozorována.

Důležité vzkazy:

• Genetické vyšetření nepotvrzuje ani nevylučuje PAS (stanovení diagnózy PAS by mělo být vždy plně v kompetenci erudovaného psychiatra);
• i negativní genetická vyšetření nevylučují genetický podklad PAS;
• jakékoliv genetické testování musí být přísně individualizováno, s přihlédnutím na specifickou osobní a rodinnou anamnézu, klinický obraz a genealogická data toho kterého jedince;
• spolupráce ostatních odborníků s klinickým genetikem je naprosto nevyhnutelná a je vždy zásadní pomocí při stanovení optimální strategie testování;
• pouze rozpoznání známého genetického defektu nabízí možnost genetického poradenství a testování v rodinách autistických pacientů.

Užitečné odkazy:

• Postgraduální medicína: Vzácná onemocnění. Praha: Mladá fronta dnes a.s., 2014, roč. 16. ISSN 1212-4184. str. 45-51
• HRDLIČKA Michal a Vladimír KOMÁREK, ed. Dětský autismus: přehled současných poznatků. 2., dopl. vyd. Praha: Portál, 2014. ISBN
• 978-80-262-0686-6. str. 129-161.
• HRDLIČKA Michal. Mýty a fakta o autismu. Praha: Portál, 2020. ISBN 978-80-262-1648-3.
• Rodiny se mohou o genetické problematice také více dočíst v přeložených brožurách, které jsou k dispozici na OKG ÚBLG nebo na webových stránkách ÚBLG, kde také naleznou důležité související dokumenty.